Den nya principen om cancerbehandling, har tjänat Nobelpriset 2018
Forming / / December 19, 2019
Efter Nobelkommittén för två år i rad presenterades i fysiologi eller medicin Priset för rent grundforskning, den här gången han slutligen levt upp till förväntningarna och får priset för cancerimmunterapi. Priset kommer att dela amerikanska immunolog James Ellison och hans japanska motsvarighet Tasuku Honjo. Välja kommittén överraskade ingen - åtminstone faller namnet James Ellison senaste åren konsekvent i den "korta lista" över nominerade enligt journalister.
År 2016 Clarivate Analytics Agency, som är en prognos baserad på citera forskare, inkluderad den till din lista över potentiella vinnare. Ellison Honjo utveckling och ledde till uppkomsten av en ny princip för behandling av maligna tumörer, baserat på förmågan hos vårt eget immunsystem att känna igen och förstöra cancerceller.
immunitetsbromsar
Jobbimmunceller, i detta fall - T-lymfocyter på gränsen mellan "nedosledit" och "överräck". För att bibehålla balansen och förhindra autoimmuna sjukdomar när celler börjar misstag attackerar normala celler, lymfocyter har en "gas" och "broms". Denna proteinreceptorer på cellytan, vars bindning vissa molekyler eller ligander aktiverar eller hämmar aktiviteten för immunsystemet att förstöra de potentiella "fiender".
Tillsammans är dessa regulatorer kallas immuna kontrollpunkterEller "Checkpoint". I varje grupp av "checkpoints" (stimulerande och immunitet hämmare) omfattar mer än ett dussin molekyler, men här kommer vi att titta på två av dem - CTLA-4 och PD-1. Båda dessa molekyler är "bromsar" i immunsystemet.
Cytotoxiska T-celler får information om vad de behöver vara uppmärksamma, från antigenpresenterande Celler som "visa" lymfocyter fragment av främmande proteiner. För att aktivera lymfocyter till tumörcellerna bör antigenpresenterande cell kontakt inte bara med T-cellsreceptor, men med co-stimulerande receptor CD-28. I CD-28 är det "onda tvillingbror» CTLA-4, som samverkar med samma markör som CD-28, men tvärtom, den överväldigande immunsvar - nämligen den T-cellproliferation och produktion av signalmolekyler som är ansvariga för genomförandet av immun svar. Om "avstängning» CTLA-4, CD-28 inte kommer att vara konkurrenskraftiga och det blir aktivering av immunsystemet.
Tanken att CTLA-4 fungerar "broms" av immunitet, tillhör, inklusive Ellison. År 1994 medlemmarna i sitt laboratorium vid University of California i Berkeley gör denna receptor i sökandet efter läkemedel mot autoimmuna sjukdomar. Dock hade Ellison annan idé: i stället för att stärka CTLA-4, föreslog han att blockera det användning av specifika antikroppar, och således aktivera antitumörimmunitet hos möss karcinom. Lämpliga belastnings - administrera antikroppar inhiberade tillväxten av tumörer i möss. Dessutom härdade möss utvecklade immunitet mot denna typ av cancer - att återinföra maligna celler inte leder till tumörbildning. Artikel publicerad med resultaten från experimentetFörstärkning av antitumörimmunitet genom CTLA-4 Blockade i Science 1996.
antikroppsbehandling mot CTLA-4 inhiberar tillväxten av tumörer i möss. Förändringar i tumörstorlek i kontrolldjuren som injicerats med irrelevant för receptorantikroppen är indikerad med vita cirklar. Experimentella grupper administrerades en terapeutisk antikropp samtidigt med tumörceller (svarta cirklar) eller på den sjunde dagen efter injektion av tumörceller (vita kvadrater).
Dessa och liknande experiment på CTLA-4 blockad orsakade intresse i branschen, och några år senare tillvägagångssätt har testats på människor. Under 2011 av den amerikanska Food and Drug Administration godkänt den första medicinska läkemedelsterapi som syftar till malignt melanom genom att hämma immun "checkpoint" - ipilimumabYERVOY godkännande History (En monoklonal antikropp som binder till receptorn och ger det till fungera). Så länge det är det enda godkända läkemedlet, att arbeta med CTLA-4.
För detta arbete var Ellison delas otaliga utmärkelser - bland dem, och Lasker Award, det mest prestigefyllda, efter Nobel i medicin och Nationella stiftelsen för cancerforskning Award, och utmärkelser från olika läkemedelsföretag. Vi kan säga att Allison från 2011 årligen få någon utmärkelse, så denna serie är över Nobel helt naturligt.
Den andra "arm" av immunitet - PD-1 - kom till kliniken senare, även om det öppnades flera år tidigare. Denna merit hör till anställd vid Kyoto University i Japan Tasuku Honjo. Han och hans kollegor identifieradeInducerad expression av PD-1, en ny medlem av immunglobulingensuperfamiljen, vid programmerad celldöd PD-1-genen, fann att det motsvarande proteinet tillhör immunglobulinsuperfamiljen och har visat att det är på något sätt kopplade till celldöd i tumörcellmodellen.
Det faktum att PD-1 fungerar som en negativ regulator av immunitet, sattesEngagemang av Pd-1 immuninhiberande Receptor genom ett nytt B7 familjemedlem Leder till negativ reglering av lymfocytaktivering 2000 ensam. Vidare är i detta arbete fann man en partner (ligand) PD-1 - ett protein som är väl namnges, PD-L1 (ligand av PD-1). Det har visat sig att cancerceller producerar ofta mycket protein PD-L1 på sin yta. Idén att blockering både PD-1 och PD-L1 kan leda till aktivering av antitumörimmunitet hos möss bekräftades i publikationenPD-1 blockad inhiberar hematogen spridning av dåligt immunogena tumörceller genom förbättrad rekrytering av effektor-T-celler 2005.
Redan 2006 lanserades den första kliniska studien på människa, var dock den första anti-PD-1 läkemedel som godkänts nivolumabOpdivo Godkännande History för behandling av cancer endast 2014. Samtidigt har godkänts och en andra läkemedel - pembrolizumabKeytruda Godkännande History av företaget Merck. Bland de typer av cancer mot vilken effekten av anti-PD-1-antikropp, - skrider melanom, icke-småcellig lungcancer, njurcellscancer, Hodgkins lymfom, och andra.
Verkningsmekanismen av inhibitorer av PD-1 och PD-L1. T-cell har på sin yta en T-cellreceptor (TCR) och PD-1-receptorn, genom vilken en lymfocyt samverkar med både den antigenpresenterande cell (APC), och med en cancercell, som har ett protein PD-L1. Antikroppar som blockerar både PD-1 och PD-L1, inte ger en cancercell "slow down" immunsvaret mot det.
Vad har förändrats i behandling av cancer
Tills nyligen, är cancerterapi bygger på tre huvudprinciper - kirurgi, bestrålning av tumören genom strålning och cancer kemoterapi, där målet är en relativt icke-specifik, med få undantag, förstörelsen av snabbt delande tumörceller med toxisk ämnen.
Men i början av XX-talet, forskare insett att tumörcellerna - samma mål immunitet, bakterier och parasiter, och har tagit de första försöken att behandla tumörer i immunaktivering. Ändå idén om en anti-cancer immunitet i någon gång vägrade. De upptäckter som gjorts i laboratorier Ellison och Honjo, radikalt förändrat denna uppfattning, och terapi "inhibitorer checkpoints", i synnerhet antikroppar mot PD-1 och PD-L1, är nu i spetsen medicin.
"I klinisk onkologi är en av de största händelserna i historien", - säger biträdande generaldirektör National Research Center of Pediatric Hematology, onkologi och immunologi vid namn Dima Rogachev Mihail Maschan. "Vi är först nu börjar skörda frukterna som förde utvecklingen av denna typ av behandling. Nu är det registrerade fem (faktiskt sex. - Ung. Ed.), Denna grupp av läkemedel, och att utveckla det finns dussintals, om inte hundratals av molekyler som utnyttjar denna princip. "
Vad är skillnaden mellan dessa läkemedel från de mer traditionella metoder för behandling? Såsom visas av de första resultaten av kliniska studier på patienter med en aggressiv form av melanom, den första godkända terapi "checkpoint inhibitor" ökatLängsta uppföljning av största antalet melanompatienter som behandlas med ipilimumab visar några överleva upp till tio år överlevnad och en halv gånger jämfört med standard kemoterapi. Dessutom är immunterapi tilldelas patienter i de fall där standard kemoterapi inte har hjälpt eller sjukdom returneras. Till exempel bland de typer av cancer för vilka behandling är godkänd pembrolizumab - metastaserande lungcancer och återkommande huvud- och halscancer. Många patienter med sådana diagnoser kemoterapi hjälper inte.
"Det faktum att patienter med utbredda tumörer, i synnerhet melanom, är nu en kombination av dessa Kontrollpunkts inhibitorer av långsiktig överlevnad, dvs faktiskt bota kan uppnås i 30-40 procent fall. I vissa andra tumörer också mycket förbättrade resultat", - säger Mikhail Maschan. "Detta är början på vägen, men vi vet att många typer av tumörer - och lungcancer och melanom, och några andra i vilken terapi visat effektivitet, men ännu mer - där hon bara studerat, forskat dess kombination med konventionella former av terapi. Antalet personer som har överlevt tiotusentals uppmätta tack vare denna behandling. "
inte ett universalmedel
Tyvärr, trots de lovande resultat, hjälper inte alla terapi "checkpoint-hämmare". Till exempel kan ett protein PD-L1 uttrycks av cancerceller, inte alla människor, eftersom immunterapi riktad mot det fungerar inte om det inte finns någon protein. Det finns bevis för att denna typ av behandling som är bäst för att hjälpa patienter som har för en eller annan anledning ökat sannolikheten för mutationer i DNA, inkluderande, under påverkan av tobaksrök eller strålning. Till exempel, rekommenderas den redan nämnda pembrolizumab som en terapi som inte drivs eller metastatiska tumörer hos patienter med nedsatt DNA-reparation. Detta är den första händelsen i cancerbehandling när läkemedlet rekommenderasTissue oberoende cancerläkemedel blir påskyndat godkännande från amerikanska regulator för behandling av tumörer endast baseras på närvaron av vissa mutationer, oberoende av tumörtyp.
"Cancer - hundratals om inte tusentals olika sjukdomar och var och en sin egen mekanismer och molekylära vägar som under arbetet, och ingen kommer att komma upp med ett läkemedel som är effektivt i alla typer av cancer i alla patienter. Men dessa läkemedel hjälp i olika typer av tumörer, eftersom de inte fungerar på samma nivå som enskilda processer i tumörcell, och i nivå med immunsystemet, "- säger Maschan.
Dessutom är terapin inte utan biverkningar. Först och främst är det en autoimmun reaktion, eftersom drogerna orsakar aktivering av immunsystemet, "förakta hundar med kedjor", som Michael Maschan. Behandling "checkpoint hämmare" kan leda till inflammation i olika organ. Dessutom drogerna fungerar bra hos vuxna, men fungerar inte på barn. Slutligen behandling av ännu mycket, mycket dyrt.
"Denna revolution är främst rört vuxen onkologi, är inte en revolution dessa studier i pediatrisk onkologi gjort, eftersom barnens tumörer biologiskt konstruerade på olika sätt, ser immunförsvaret dem mycket dåligt, - förklarar han Maschan. - I Ryssland officiellt godkänd för användning tre droger i denna grupp. Men tyvärr är priset för en behandlingskur ganska hög, det mäts i tiotusentals dollar per år. Men det ryska biofarmaceutiskt företag som arbetar för att utveckla lokala versioner av dessa läkemedel, och det är troligt att de inom en snar framtid kommer att dyka upp på marknaden till lägre priser. Jag tror att detta kan förväntas på ett år -. Två "
läs också
- 15 tecken på cancer som inte kan ignoreras kvinnor →
- 35 skäl till varför vi är mer lyckligt lottade än våra föräldrar →
- Medicinska procedurer, är passagen som inte glömma →