"Det viktigaste för livet är döden": en intervju med epigenetikern Sergei Kiselyov

Sergey Kiselev - doktor i biologiska vetenskaper, professor och chef för laboratoriet för epigenetik vid Institute of General Genetics uppkallad efter N. OCH. Vavilov ryska vetenskapsakademin. I sina offentliga föreläsningar talar han om gener, stamceller, mekanismer för epigenetiskt arv och framtidens biomedicin.

Lifehacker pratade med Sergey och fick reda på hur miljön påverkar oss och vårt genom. Och vi lärde oss också vilken biologisk ålder som tilldelas oss av naturen, vad detta betyder för mänskligheten och om vi kan göra förutsägelser om vår framtid med hjälp av epigenetik.

Om epigenetik och dess inverkan på oss

- Vad är genetik?

Ursprungligen var genetiken odling av ärtor av Gregor Mendel på 1800 -talet. Han studerade frön och försökte förstå hur ärftlighet påverkar till exempel deras färg eller rynkor.

Vidare började forskare inte bara titta på dessa ärtor utifrån, utan klättrade också inuti. Och det visade sig att arv och manifestation av denna eller den egenskapen är associerad med cellkärnan, i synnerhet med kromosomerna. Sedan tittade vi ännu djupare, inuti kromosomen, och såg att den innehåller en lång molekyl av deoxiribonukleinsyra - DNA.

Sedan antog vi (och bevisade senare) att det är DNA -molekylen som bär den genetiska informationen. Och då insåg de att gener är kodade i denna DNA -molekyl i form av en viss text, som är informativa ärftliga enheter. Vi lärde oss vad de är gjorda av och hur de kan koda för olika proteiner.

Då föddes denna vetenskap. Det vill säga genetik är arv av vissa egenskaper i en serie generationer.

— Vad är epigenetik? Och hur kom vi fram till att genetik ensam inte räcker för att vi ska förstå naturens struktur?

Vi klättrade inuti cellen och insåg att gener är associerade med en DNA -molekyl, som som en del av kromosomer går in i delande celler och ärvs. Men trots allt dyker en person också upp från bara en cell, där det finns 46 kromosomer.

Zygoten börjar dela sig, och efter nio månader dyker plötsligt en hel person upp, där samma kromosomer finns. Dessutom finns de i varje cell, varav det finns cirka 10 i en vuxens kropp.¹⁴. Och dessa kromosomer har samma gener som fanns i den ursprungliga cellen.

Det vill säga att den ursprungliga cellen - zygoten - hade ett visst utseende, lyckades dela sig i två celler, sedan gjorde det ett par gånger till och sedan ändrade dess utseende. En vuxen är en flercellig organism som består av ett stort antal celler. De senare är organiserade i samhällen som vi kallar tyger. Och de bildar i sin tur organ, som alla har en uppsättning individuella funktioner.

Cellerna i dessa samhällen är också olika och utför olika uppgifter. Till exempel skiljer sig blodcellerna fundamentalt från hår-, hud- eller leverceller. Och de delar sig ständigt - till exempel på grund av påverkan från en aggressiv miljö eller för att kroppen helt enkelt har ett behov av vävnadsförnyelse. Till exempel tappar vi 300 kg epidermis i hela vårt liv - vår hud tappar helt enkelt bort.

Och under reparationen fortsätter tarmcellerna att vara tarmcellerna. Och hudceller är hudceller.

Cellerna som bildar hårsäcken och ger upphov till hårväxt blir inte plötsligt ett blödande huvudsår. Cellen kan inte bli galen och säga, "jag är nu blod."

Men den genetiska informationen i dem är fortfarande densamma som i den ursprungliga cellen - zygoten. Det vill säga, de är alla genetiskt identiska, men de ser olika ut och utför olika funktioner. Och denna mångfald av dem ärvs också i en vuxen organism.

Det är den här typen av arv, supragenetiskt, som ligger över genetiken eller utanför den, som kom att kallas epigenetik. Prefixet "epi" betyder "ut, ovan, mer."

- Hur ser de epigenetiska mekanismerna ut?

Det finns olika typer av epigenetiska mekanismer - jag kommer att prata om två huvudsakliga. Men det finns andra, inte mindre viktiga.

Den första är standarden för arv av kromosomförpackning under celldelning.

Det ger läsbarhet för vissa fragment av en genetisk text som består av nukleotidsekvenser kodade med fyra bokstäver. Och i varje cell finns en två meter lång DNA-sträng bestående av dessa bokstäver. Men problemet är att det är svårt att hantera.

Ta en vanlig två meter tunn tråd, skrynklig till en slags struktur. Det är osannolikt att vi kommer att ta reda på var vilket fragment ligger. Du kan lösa det så här: linda tråden på spolar och lägg dem ovanpå varandra i hålrum. Således kommer den här långa tråden att bli kompakt, och vi kommer helt klart att veta vilket fragment av den på vilken spole.

Detta är principen för förpackning av genetisk text i kromosomer.

Och om vi behöver få tillgång till den önskade genetiska texten kan vi bara varva ner spolen lite. Tråden i sig ändras inte. Men den lindas och läggs på ett sådant sätt att den ger en specialiserad cell tillgång till viss genetisk information, som konventionellt finns på spolens yta.

Om cellen fyller blodets funktion blir trådens och spolarnas läggning densamma. Och till exempel för leverceller, som utför en helt annan funktion, kommer stylingen att förändras. Och allt detta kommer att ärvas i ett antal celldelningar.

En annan välstuderad epigenetisk mekanism som det mest talas om är DNA-metylering. Som jag sa är DNA en lång polymersekvens, cirka två meter lång, där fyra nukleotider upprepas i olika kombinationer. Och deras olika sekvens bestämmer en gen som kan koda något slags protein.

Det är ett meningsfullt fragment av en genetisk text. Och från arbetet med ett antal gener bildas cellens funktion. Till exempel kan du ta en ulltråd - det kommer många hårstrån ur den. Och det är på dessa platser som metylgrupperna finns. Den utskjutande metylgruppen tillåter inte syntesenzymer att fästa, och detta gör också denna DNA -region mindre läsbar.

Låt oss ta frasen "du kan inte ha nåd att utföra". Vi har tre ord - och beroende på placeringen av kommatecken mellan dem kommer betydelsen att förändras. Detsamma är med den genetiska texten, bara istället för ord - gener. Och ett av sätten att förstå deras mening är att linda dem på ett visst sätt på en spole eller placera metylgrupper på rätt ställen. Till exempel, om "execute" är inne i slingorna och "benådning" är utanför, kommer cellen bara att kunna använda betydelsen "ha barmhärtighet".

Och om tråden är lindad annorlunda och ordet "execute" är högst upp, så kommer det att genomföras. Cellen kommer att läsa denna information och förstöra sig själv.

Cellen har sådana program för självförstörelse, och de är oerhört viktiga för livet.

Det finns också ett antal epigenetiska mekanismer, men deras allmänna betydelse är placeringen av skiljetecken för korrekt läsning av den genetiska texten. Det vill säga DNA -sekvensen, själva den genetiska texten, förblir densamma. Men ytterligare kemiska modifieringar kommer att dyka upp i DNA, vilket skapar ett syntaxtecken utan att ändra nukleotiderna. Den senare kommer helt enkelt att ha en något annorlunda metylgrupp, som till följd av den resulterande geometrin sticker ut vid sidan av tråden.

Som ett resultat uppstår ett skiljetecken: "Du kan inte avrättas, (vi stammar, eftersom det finns en metylgrupp här) för att ha barmhärtighet." Så en annan betydelse av samma genetiska text dök upp.

Slutsatsen är detta. Epigenetiskt arv är en typ av arv som inte är relaterad till sekvensen av den genetiska texten.

- Tala grovt, är epigenetik en överbyggnad över genetik?

Detta är egentligen inte en överbyggnad. Genetik är en solid grund, eftersom DNA från en organism är oförändrat. Men en cell kan inte existera som en sten. Livet måste anpassa sig till sin omgivning. Därför är epigenetik ett gränssnitt mellan en stel och entydig genetisk kod (genom) och den yttre miljön.

Det gör det oförändrade ärvda genomet att anpassa sig till den yttre miljön. Dessutom är den senare inte bara det som omger vår kropp, utan också varje granncell för en annan cell inom oss.

- Finns det ett exempel på epigenetiskt inflytande i naturen? Hur ser det ut i praktiken?

Det finns en rad möss - agouti. De kännetecknas av en blek rödrosa pälsfärg. Och dessa djur är mycket olyckliga: från födseln börjar de bli sjuka med diabetes, har en ökad risk för fetma, de utvecklar cancer tidigt och de lever inte länge. Detta beror på det faktum att ett visst genetiskt element införlivades i agouti -genens område och skapade en sådan fenotyp.

Och i början av 2000 -talet satte den amerikanska forskaren Randy Girtl upp ett intressant experiment på denna mösslinje. Han började mata dem med växtmat som är rikt på metylgrupper, det vill säga folsyra och B -vitaminer.

Som ett resultat blev avkomman till möss som höll på en kost med höga vitaminer, pälsen vit. Och deras vikt återgick till det normala, de slutade lida av diabetes och dog tidigt av cancer.

Och vad var deras återhämtning? Det faktum att det skedde en hypermetylering av agouti -genen, vilket ledde till att en negativ fenotyp uppstod hos deras föräldrar. Det visade sig att detta kunde åtgärdas genom att ändra den yttre miljön.

Och om framtida avkommor får samma kost, kommer de att förbli samma vita, glada och friska.

Som Randy Girtle sa, detta är ett exempel på att våra gener inte är öde och vi kan på något sätt kontrollera dem. Men hur mycket är fortfarande en stor fråga. Speciellt när det gäller en person.

- Finns det exempel på en sådan epigenetisk påverkan av miljön på människor?

Ett av de mest kända exemplen är hungersnöden i Nederländerna 1944-1945. Det var de sista dagarna av den fascistiska ockupationen. Sedan avbröt Tyskland alla matleveransvägar i en månad, och tiotusentals holländare dog av hunger. Men livet fortsatte - vissa människor var fortfarande tänkta under den perioden.

Och de led alla av fetma, hade en tendens till fetma, diabetes och minskad livslängd. De hade mycket liknande epigenetiska modifieringar. Det vill säga att deras gener påverkades av yttre förhållanden, nämligen den kortsiktiga svälten hos föräldrar.

- Vilka andra yttre faktorer kan påverka vårt epigenom på ett sådant sätt?

Ja, allt påverkar: en bit bröd som äts eller en skiva apelsin, en rökt cigarett och vin. En annan sak är hur.

Det är enkelt med möss. Speciellt när deras mutationer är kända. Människor är mycket svårare att studera, och forskningsdata är mindre tillförlitliga. Men det finns fortfarande några korrelationsstudier.

Till exempel fanns det en studie som undersökte DNA -metylering hos 40 barnbarn till förintelseoffer. Och forskare i deras genetiska kod identifierade olika områden som korrelerade med gener som är ansvariga för stressiga förhållanden.

Men igen, detta är en korrelation på ett mycket litet urval, inte ett kontrollerat experiment, där vi gjorde något och fick vissa resultat. Men det visar igen: allt som händer oss påverkar oss.

Och om du tar hand om dig själv, särskilt när du är ung, kan du minimera de negativa effekterna av den yttre miljön.

När kroppen börjar blekna blir det värre. Även om det finns en publikation där det står att det är möjligt, och i det här fallet kan vi göra något åt ​​det.

- Kommer förändringen i en persons livsstil att påverka honom och hans ättlingar?

Ja, och det finns gott om bevis för detta. Detta är oss alla. Att vi är sju miljarder är ett bevis. Till exempel har mänsklig livslängd och dess antal ökat med 50% under de senaste 40 åren på grund av att mat i allmänhet har blivit mer överkomligt. Dessa är epigenetiska faktorer.

- Tidigare nämnde du de negativa konsekvenserna av Förintelsen och svält i Nederländerna. Och vad har en positiv effekt på epigenomen? Standardrådet är att balansera din kost, sluta med alkohol och så vidare? Eller finns det något annat?

Jag vet inte. Vad betyder näringsobalans? Vem kom på en balanserad kost? Det som nu spelar en negativ roll inom epigenetik är överskott av näring. Vi äter och fett. I det här fallet slänger vi 50% av maten i papperskorgen. Detta är ett stort problem. Och näringsbalansen är en ren handelsfunktion. Detta är en kommersiell anka.

Livsförlängning, terapi och mänsklighetens framtid

- Kan vi använda epigenetik för att förutsäga en persons framtid?

Vi kan inte prata om framtiden, för vi vet inte heller nuet. Och att förutsäga är detsamma som att gissa på vattnet. Inte ens på kaffesumpen.

Alla har sin egen epigenetik. Men om vi till exempel pratar om medellivslängd, så finns det generella mönster. Jag betonar - idag. För först trodde vi att ärftliga egenskaper begravdes i ärtor, sedan - i kromosomer och i slutet - i DNA. Det visade sig att trots allt inte riktigt i DNA, utan snarare i kromosomer. Och nu börjar vi till och med säga att på nivån för en flercellig organism, med beaktande av epigenetik, är tecknen redan begravda i en ärt.

Kunskap uppdateras ständigt.

Idag finns det en så kallad epigenetisk klocka. Det vill säga, vi har beräknat den genomsnittliga biologiska åldern för en person. Men de gjorde det för oss idag, enligt de moderna människornas modell.

Om vi ​​tar personen från gårdagen - den som levde för 100-200 år sedan - för honom kan denna epigenetiska klocka visa sig vara helt annorlunda. Men vi vet inte vilka, eftersom dessa människor inte finns där längre. Så detta är inte en universell sak, och med hjälp av dessa klockor kan vi inte beräkna hur framtidens person kommer att se ut.

Sådana förutsägbara saker är intressanta, underhållande och naturligtvis nödvändiga, eftersom de idag ger ett verktyg i handen - en spak, som Archimedes. Men det finns ingen stödpunkt ännu. Och nu hugger vi vänster och höger med en spak och försöker förstå vad som kan läras av allt detta.

- Vad är livslängden för en person enligt DNA -metylering? Och vad betyder detta för oss?

För oss betyder detta bara att den maximala biologiska åldern som naturen har gett oss idag är cirka 40 år. Och den verkliga åldern, som är produktiv för naturen, är ännu mindre. Varför är det så? För det viktigaste för livet är döden. Om organismen inte frigör utrymme, territorium och matområde för en ny genetisk variant, kommer detta förr eller senare att leda till degenerering av arten.

Och vi, samhället, tränger in i dessa naturliga mekanismer.

Och efter att ha fått sådan information nu kommer vi att kunna genomföra en ny studie om ett par generationer. Och vi kommer säkert att se att vår biologiska ålder kommer att växa från 40 till 50 eller till och med 60. Eftersom vi själva skapar nya epigenetiska förhållanden - som Randy Girtl gjorde med möss. Vår päls blir vitare.

Men du måste fortfarande förstå att det finns rent fysiologiska begränsningar. Våra celler är fyllda med skräp. Och under livet ackumuleras inte bara epigenetiska, utan också genetiska förändringar i genomet, vilket leder till att sjukdomar börjar med åldern.

Därför är det hög tid att införa en så viktig parameter som den genomsnittliga längden på ett hälsosamt liv. För ohälsosamt kan vara långt. För vissa börjar det ganska tidigt, men på droger kan dessa människor leva upp till 80 år.

- Vissa rökare lever 100 år, och människor som lever en hälsosam livsstil kan dö vid 30 eller bli allvarligt sjuka. Är detta bara ett lotteri eller handlar det om genetik eller epigenetik?

Du har förmodligen hört skämtet om att berusare alltid har tur. De kan falla till och med från tjugonde våningen och inte gå sönder. Naturligtvis kan detta vara. Men vi lär oss bara om detta fall från de berusade som överlevde. De flesta kraschar. Så är det med rökning.

Det finns faktiskt människor som är mer benägna att till exempel diabetes på grund av sockerkonsumtion. Min vän är lärare i 90 år, och hon äter socker med skedar, och hennes blodprov är normala. Men jag bestämde mig för att ge upp godis, för mitt blodsocker började stiga.

Varje individ är olika. Detta är vad genetik behövs för - en solid grund som håller hela livet i form av DNA. Och epigenetik, som gör det möjligt för denna mycket okomplicerade genetiska grund att anpassa sig till sin miljö.

För vissa är denna genetiska grund sådan att de inledningsvis är programmerade att vara mer känsliga för något. Andra är mer motståndskraftiga. Det är möjligt att epigenetik har något att göra med detta.

- Kan epigenetik hjälpa oss att skapa droger? Till exempel från depression eller alkoholism?

Jag förstår inte riktigt hur. Det var en händelse som drabbade hundratusentals människor. De tog flera tiotusentals människor, analyserade och fann att efter det, med viss matematisk sannolikhet, har de något, något de inte har.

Det är bara statistik. Dagens forskning är inte svartvit.

Ja, vi hittar intressanta saker. Till exempel har vi förhöjda metylgrupper spridda genom genomet. Än sen då? Vi pratar trots allt inte om en mus, den enda problematiska genen som vi känner till i förväg.

Därför kan vi idag inte prata om att skapa ett verktyg för målinriktad påverkan på epigenetik. För det är ännu mer varierat än genetik. För att påverka patologiska processer, till exempel tumörprocesser, undersöks för närvarande ett antal terapeutiska läkemedel som påverkar epigenetik.

- Finns det några epigenetiska prestationer som redan används i praktiken?

Vi kan ta din kroppscell, som hud eller blod, och göra en zygotcell av den. Och därifrån får du dig själv. Och sedan är det kloning av djur - trots allt är detta en förändring av epigenetik med oförändrad genetik.

- Vilka råd kan du ge som läsare av Lifehacker som epigenetiker?

Lev för ditt nöje. Du gillar bara att äta grönsaker - ät bara dem. Om du vill ha kött, ät det. Det viktigaste är att det lugnar och ger dig hopp om att du gör allt rätt. Du måste leva i harmoni med dig själv. Och det betyder att du måste ha din egen individuella epigenetiska värld och kontrollera den väl.